Łosoś – Molekuły alergenowe

Łosoś - Salmo salar - modelowy przykład ryb

Prof. dr hab. n. med. Krzysztof Buczyłko

Buczyłko K.: Łosoś - Salmo salar - modelowy przykład ryb, Molekuły alergenowe, Kwartalnik Alergia 2013-2019, Warszawa 2019, 91-98.

STRESZCZENIE

Globalnie wzrastające spożycie ryb oraz ich przetworów, z powodów zdrowotnych, ale także w związku z umiędzynarodowieniem współczesnej kuchni, prowadzi do wzrostu doniesień o reakcjach niepożądanych.

Występowanie alergii na ryby według relacji ankietowych wynosi od 0,2 do 2,29%, ale może osiągać do 8% u pracowników przemysłu rybnego. Mechanizm zmian może być IgE zależny lub niezależny od IgE.

Niniejszy rozdział omawia aktualne dane w zakresie alergii na ryby, w tym nowo wykryte alergeny i sposoby postępowania w tej chorobie. Alergia na ryby rozwija się często we wczesnym okresie życia. Uczulenie na alergeny ryb może powstać na drodze pokarmowej, wziewnej lub kontaktu ze skórą. Rozpoznanie wymaga zebrania wywiadu, punktowych testów skórnych oraz oznaczeń swoistych IgE, oraz niekiedy prowokacji pokarmowej niezbędnej do potwierdzenia diagnozy. Alergiczna reakcja na ryby może obejmować zmiany, od umiarkowanej pokrzywki lub ustnego zespołu uczuleniowego, po zagrażający życiu wstrząs anafilaktyczny.

Parwalbumina i tropomiozyna są dwoma głównymi alergenami, lecz sklonowano i opisano szereg innych alergenów. Histaminowe zatrucie rybami lub nietolerancja histaminy mogą wyzwalać symptomy podobne do prawdziwych reakcji IgE.

Pożytki z ryb a problemy alergii na ryby

Na stronie internetowej, która powstała w ramach grantu MNiSW N312 208136 podano, że składniki odżywcze w rybach bałtyckich to wielonienasycone kwasy tłuszczowe z rodziny omega-3; witaminy rozpuszczalne w tłuszczach jak witamina D3; niezbędne aminokwasy w tym lizyna, metionina i cysteina; łatwo przyswajalne białka o strawności ponad 90 %; makro i mikroelementy – głównie fosfor, selen, jod i fluor [1].

Obecna w mięsie i tłuszczu ryb rodzina wielonienasyconych kwasów tłuszczowych omega-3 składa się głównie z kwasu eikozapenatenowego (EPA) i dokozaheksaenowego (DHA) [2]. Wpływają one korzystnie na układ krążenia: chronią przed powstawaniem blaszki miażdżycowej, obniżają krzepliwość i ciśnienie krwi, przywracają właściwe stężenie cholesterolu. Tylko dobrze zbilansowana dieta może zrównoważyć ewentualne niedobory, omega-3 można znaleźć np. w oleju rzepakowym czy orzechach włoskich [3]. Uważa się, że szczególnie n-3 długołańcuchowe wielonienasycone kwasy tłuszczowe (n-3 long-chain polyunsaturated fatty acids w skrócie n-3 LC-PUFAs) posiadają właściwości przeciwzapalne i mogą redukować ryzyko chorób alergicznych. Jednak wpływ taki budzi nadal kontrowersje [4]. Ponadto kwasy te zmniejszają ryzyko występowania niektórych nowotworów, działają przeciwzapalnie, są niezbędne do prawidłowego rozwoju i funkcjonowania układu nerwowego i odpornościowego.

Opisano 2 pacjentów w podeszłym wieku z układowym zapaleniem naczyń z przeciwciałami ANCA, u których podawanie EPA w połączeniu ze sterydami wywołało i bezpiecznie podtrzymywało remisje, bez dodatkowych leków immunosupresyjnych. Inne obserwacje kliniczne i doświadczalne wskazują, że EPA mogą bezpiecznie wspierać konwencjonalne leczenie autoimmunologicznego zapalenia małych naczyń [2]. Przykładowo łosoś zawierający średnio ponad 3800 mg/100g kwasów EPA+DHA powinien być polecany dla osób z problemami układu krążenia. Już 2 porcje łososia po 100 g tygodniowo powinny zaspokoić zapotrzebowanie na te kwasy osobom z chorobami serca.

Ponadto jest dobrym źródłem witaminy D3 (średnio 25,3 μg/100 g tkanki), fosforu (średnio 304,8 mg/100 g tkanki) i selenu (średnio 26,4 μg/100 g tkanki) [1].

Problemy alergii na ryby

Wśród alergii pokarmowych ważne miejsce zajmuje immunologiczna nadwrażliwość pokarmowa na białka ryb [5]. Globalnie wzrastające spożycie ryb oraz ich przetworów, z powodów zdrowotnych wymienionych
wyżej, ale także w związku z umiędzynarodowieniem współczesnej kuchni, prowadzi do wzrostu doniesień o reakcjach niepożądanych.

Reakcje te obejmują nie tylko alergie związane z układem immunologicznym, lecz także pseudoalergie, zatrucia i reakcje na rybie pasożyty. Odczyny wywołane uczuleniem na ryby mogą niekiedy zagrażać życiu i zazwyczaj nie obserwuje się „wyrastania” dzieci z tej alergii [6]. Odnotowano wzrost alergii na ryby i owoce morza w ciągu ostatnich 20 lat [5]. Stabilność termiczna białek ryb powoduje, że zachowują one właściwości alergenne pomimo stosowanych procesów technologicznych. Molekularne aspekty identyfikacji i charakterystyki alergenów pokarmowych, w tym alergenów ryb, są podstawą ich wykorzystania w praktyce klinicznej [7].

Alergia na ryby odegrała znaczącą rolę w historii alergologii. To właśnie w 1921 roku alergen ryby posłużył za model w legendarnej reakcji Prausnitza i Kustnera. We krwi chorego uczulonego na rybę po raz pierwszy stwierdzono obecność „czynnika surowiczego przenoszącego alergię”, który wiele lat później został zidentyfikowany, jako immunoglobulina IgE. Podanie surowicy osoby uczulonej na rybę osobie nieuczulonej zmieniało jej reaktywność skórną na alergen ryby [3].

Epidemiologia i patogeneza

W klasycznym opracowaniu Edwarda Rudzkiego odnotowano, że w Hiszpanii i we Włoszech u dzieci z alergią pokarmową dominującą w obrazie klinicznym, prawie 1/3 była nadwrażliwa na ryby, a u innych chorych atopowych będących w podobnym wieku odsetek ten był 10-krotnie mniejszy. Z kolei wywiady zebrane przez telefon u blisko 15 tys. Amerykanów wykazały, że tylko 0,6% przepytanych było uczulonych na ryby [10].

Wg badań ankietowych przeprowadzonych na Śląsku przez Rymarczyk i wsp. [11] ryby uczulały 1% badanych, plasując się na 12-tym miejscu wśród ocenianych alergenów, przy czym seler uczulał 0,87% a truskawki ponad 5% tej grupy. Rozpowszechnienie nadwrażliwości na mięso ryb jest uzależnione od regionu geograficznego oraz nawyków żywieniowych i wynosi od 4,6% w Hiszpanii do 19,1% w Australii [11]. Inne badania w Polsce, w oparciu o punktowe testy skórne (PTS) wykonywane w poradni specjalistycznej, a więc u osób chorych z podejrzeniem uczulenia, ujawniły dodatnie reakcje na ryby u około ¼ populacji w wieku 8-18 lat [12].

Według kolejnych doniesień alergia na białka ryb dotyczy do 5% dzieci i do 2% dorosłych [2]. Na podstawie analizy 7333 publikacji, z których 61 spełniało kryteria wiarygodności ustalono, że w badaniach przesiewowych częstość występowania alergii (IgE zależnej oraz nie-IgE zależnej) na ryby wynosi od 0% do 0,9%. Przy zastosowaniu metody prowokacji pokarmowej objawy alergii potwierdzono w 0% do 0,3% analizowanych populacji [13].

Zbliżone wartości podają inni, określając częstość alergii na ryby w granicach 0,2 do 2,29% w populacji ogólnej, z podkreśleniem, że w grupie pracowników przemysłu rybnego odsetek ten wzrasta do 8% [2]. W bardziej krytycznym podejściu epidemiologicznym uznaje się, że częstość alergii na ryby jest zróżnicowana i występuje w co najmniej 0,2 % populacji [9].

Patogeneza alergii na ryby

Reakcje nadwrażliwości na ryby mogą wystąpić nie tylko po spożyciu, ale także na drodze inhalacyjnej (np. podczas gotowania czy smażenia) lub kontaktowej – po zetknięciu ze skórą [8]. Symptomy alergii typu I występują już po kilku minutach od spożycia.

W pojedynczych przypadkach mogą wystąpić z opóźnieniem 24-48 godzin [3]. Ostatnio podkreśla się częściej możliwość nie IgE zależnej reakcji alergicznej na antygeny ryb [9]. Typową późną reakcją jest zaostrzenie się neurodermitis w następnym dniu [3].

Molekularna analiza alergenów ryb

Parwalbumina oraz tropomiozyna są dwoma głównymi alergenami ryb, ale wykryto, sklonowano i opisano współcześnie szereg innych alergenów, mniej znanych alergologom praktykom. Termostabilne, rozpuszczalne w wodzie białka lub ich glikozylowane pochodne pochodzące z ryb, które są odporne na działanie enzymów trawiennych układu pokarmowego człowieka są odpowiedzialne za nadwrażliwość immunologiczną. Ich masa
cząsteczkowa wynosi zwykle 5 do 70 kDa, aczkolwiek wiele alergenów jest oligomerami o masie cząsteczkowej większej niż 200 kDa [7]. Ich termostabilność oraz odporność na trawienie zwiększa ryzyko działania uczulającego [8].

Dla jasności wywodu dotyczącego mało znanej biochemii alergenów rybich innych niż parwalbumina, wybrano jako modelowy przykład łososia (Salmo salar). Przedstawione poniżej alergeny zostały zatwierdzone przez WHO/IUIS (World Health Organization/International Union of Immunological Societies) i odnotowane w bazie IUIS Allergen Nomenclature Sub-Committee [14].

Siedem komponent alergenów mięsa łososia obejmuje oczywiście parwalbuminę (Sal s 1) wraz z jej wariantami Sal s 1.0101, Sal s 1.0201, plus następujące białka: Sal s 2, Sal s 2.0101, Sal s 3, Sal s 3.0101, Sal s 4, Sal s alpha Actin, Sal s CK (kreatyniny kinaza), Sal s NDKB (Nucleotide Diphosphate Kinase) oraz po jednej komponencie kawioru łososia Sal s 5, skóry łososia Sal s gelatin i kalcytoniny łososiowej Sal s calcitonin [14]. Razem mamy 10 białek odmiennie uczulających w jednej pysznej rybie, nie licząc wariantów.

Sal s 1 (Parvalbumin)

Łosoś zawiera parwalbuminę, termostabilny panalergen mięśni ryb, odpowiedzialny za występowanie reakcji krzyżowych. Sal s 1 jest też panalergenem, wykazującym duże podobieństwo między gatunkami takich ryb jak: dorsz, śledź, szprota, sardynka, karp, okoń, węgorz, makrela, tuńczyk. Z tego powodu alergia dotyczy najczęściej wszystkich gatunków (50- 92% przypadków) [15]. Znacznie rzadziej zdarzają się pacjenci z alergią wywołaną spożyciem mięsa jednego, określonego gatunku [16].

Parwalbuminy należą do nadrodziny białek wiążących wapń (z domeną ręki EF). Mają trzy strukturalne motywy helisa-skręt-helisa i odznaczają się niewielką wagą molekularną. Biochemicznie czynność parwalbumin opisano, jako białka wiążące wapń (Calcium Bingding Protein-CBPs). Stanowią one wszechobecny alergen pyłku roślin (traw, drzew i chwastów) oraz ważny alergen pokarmowy ryb i gadów [1].

Trzeciorzędowa struktura obejmuje trzy domeny: AB, CD i EF (polkalcyny), z czego dwie ostatnie odpowiadają za transfer jonów wapnia w komórce. Phl p 7 tymotki jest najsilniej reagującym alergenem krzyżowym spośród polkalcyn. Pomimo tej aktywności nie potwierdzono istotnych reakcji krzyżowych CBPs roślin, ryb i człowieka. O ile Phl p 7 może być używany jako marker do identyfikacji chorych uczulonych na pyłek wielu roślin, to Gad c 1 dorsza czy Cyp c 1 karpia selektywnie oznaczają alergię na ryby.

Ludzki autoantygen CBPs (Hom s 4), może być ciekawym kandydatem do monitorowania przewlekłego zapalenia skóry u chorych atopowych i nie atopowych. Podjęto nawet próby stworzenia hypoalergicznej cząsteczki
CBPs do SIT [17]. Poza tym CBPs spełniają ważną rolę w funkcjach mózgu i niektórych tkankach endokrynnych [18]. Do parwalbumin należy m.in. alergen Gad c I, występujący w mięsie dorsza. Wywołuje on reakcje alergiczne u człowieka po spożyciu potraw z ryb, czyli alergię na ryby. Gad c I można używać, jako wskaźnik w diagnozie reakcji alergicznych na mięso ryb.

Pojawiło się pytanie, czy białka wiążące wapń są rzeczywiście nazbyt zbliżone u ryb, roślin i ludzi? Na szczęście okazuje się, że CBPs mogą się różnić między sobą, nawet jak chodzi o ryby. Obecnie zidentyfikowano parwalbuminy specyficzne dla danych gatunków (Sal s 1 to łosoś, Cyp c 1 karp, Gad m 1 dorsz oraz Sco j 1, Sco a 1 i Sco s 1 makrela). Za pomocą PTS możemy odróżnić roztwory alergenów f 514 karpia, 515 łososia, 520 soli, 522 tuńczyka [14].

Termiczna obróbka, konserwowanie, suszenie, wędzenie ryb nie zmienia struktury ani alergenności CBPs. Co więcej aerozol białek unoszący się w powietrzu podczas gotowania lub smażenia ryb może również wywołać natychmiastową reakcję bronchospastyczną, jak to miało miejsce w przypadku, opisanym przez Rymarczyk i wsp. [19]. Reakcje takie występują w przypadkach astmy zawodowej u pracowników zakładów przetwórstwa rybnego [19].

Alergie związane ze spożyciem mięsa wielu gatunków ryb ujawniają się u około 50–90% osób [15]. Odpowiedzialna jest za to parwalbumina, termostabilny panalergen mięśni ryb, związana z występowaniem reakcji krzyżowych. Białka należące do tej grupy kontrolują ruch jonów wapnia z i do komórki. Stwierdzono ich obecność w mięśniach ryb (0,05-0,1%) i gadów. Obecność białka zbliżonego w swojej strukturze do Gad c 1 została potwierdzona w tkance mięsnej innych gatunków ryb, np. karpia czy szczupaka. Masa cząsteczkowa alergenu Gad c 1 wynosi 12,3 kDa. Jest on zbudowany ze 113 reszt aminokwasowych i jednej cząsteczki glukozy [20].

Sal s 2

Enolaza, enzym pełniący podstawową rolę w procesie glikolizy, zidentyfikowana została w wielu organizmach żywych od bakterii do wyższych kręgowców. W świecie grzybów początkowo jako alergen drożdży Saccharomyces cerevisiae i Candida albicans. W kolejnych etapach sklonowano enolazę Cladosporium herbarum (komponent Cla h 6) i enolazę Alternaria alternata (Alt a 5) [21]. Badania uczulonych na okonia nilowego (Lates niloticus) wykazały niskie miana parwalbumin.

Rozpoznano 8 innych alergenów, w tym 5 wspólnych z dorszem. Dalsze analizy wykazały reakcję krzyżową z enolazą 3 od okonia nilowego u 7 z 12 uczulonych (58%) oraz u 11 z 12 uczulonych na dorsza (92%) G. morhua. Jednak atopowi chorzy z grupy porównawczej byli również uczuleni na enloazę 3 z obu badanych ryb. Należy poprawić identyfikacje swoistych gatunkowo IgE [22]. Hev b 9 enolaza lateksu; reaguje krzyżowo z enolazami roślin i pleśni Cladosporium Cla h 6, Alternaria Alt a 5 [23].

Sal s 3

Aldolaza ryb (fructose-bisphosphate aldolase A) –masa cząsteczkowa wynosi 40 kDa. Przebadano 62 chorych z alergia na ryby (wywiad +, PTS +, sIgE+ dla ryb). Rozpoznano 2 nowe alergeny u ryb: łosoś, tuńczyk i dorsz. 72,6% osób było uczulonych na parwalbuminę, 20% of z nich tylko na parwalbuminę łososia. IgE dla enolazy stwierdzono u 62,9% dla aldolazy w 50,0% oraz dla żelatyny ryb u 19,3% chorych. Krzyżowe reakcje międzygatunkowe, występujące w ograniczonym nasileniu, wykryto dla aldolazy i enolazy przez zahamowanie IgE met. ELISA. Aldolazę ryb (podobnie jak enolazę) rozpoznano, jako nowe ważne alergeny, szczególnie istotne w diagnostyce, gdy wynik sIgE dla parwalbuminy jest ujemny [24].

Sal s 4

Dorsz zawiera parwalbuminę (CBP) i tropomiozynę Sal s 4 [8]. Należy pamiętać o możliwości wystąpienia alergii na nicienia pasożytującego w organizmach ryb (często łososia) i skorupiaków – Anisakis simplex. Jego główne alergeny należą także do grupy tropomiozyn. To mięśniowe białko jest ważnym alergenem wśród wielu bezkręgowców. Odpowiada za wystąpienie reakcji krzyżowych między skorupiakami, a owadami. Występuje m.in. w krewetce (Pen a 1), karaluchu (Per a 7) i w roztoczach kurzu domowego (Der p 10, Der f 10) [24].

Podsumowując sprawę wymienionych reakcji krzyżowych: tropomiozyna Anisakis simplex reaguje z Sal s 4 łososia, podobnie jak tropomiozyna roztoczy Der p 10. Pierwszą tropomiozyną ryby zidentyfikowaną jako białko alergenne była tropomiozyna Ore m 4.0101 pochodząca z tilapii mozambijskiej (Oreochromis mossambicus).

Tropomiozyny wiążą aktynę i pełnią rolę w czynnościach skurczowych komórek mięśniowych [25]. Dominującą strukturą drugorzędową tropomiozyn jest heliks-α [5]. Na podstawie analizy występowania wspólnych fragmentów w sekwencjach aminokwasowych można spodziewać się odkrycia dalszych alergennych tropomiozyn.

Sal s 5

Witelogenina to białko prekursorowe biorące udział w produkcji żółtka w oocytach ryb. Wśród 653 próbek laboratoryjnych od dorosłych, stwierdzono sIgE dla mleczu łososia u 25% i dorsza u 9%. Korelacja alergii na mlecz tych ryb była bardziej znacząca niż w badaniu IgE dla ich mięsa. Oznacza to istnienie odrębnego alergenu mleczu ryb. Natomiast u 91 dzieci sIgE (+) dla mleczu łososia i dorsza wystąpiły odpowiednio w 2,2% oraz 1,2 % [26]. Kawior łososia może uczulać z powodu zawartości Sal s 5, kazuistycznie może być przyczyną wstrząsu anafilaktycznego.

Opisano pacjentkę wyprowadzoną ze wstrząsu po pierwszorazowym spożyciu kawioru (PTS ++++ z płynem kawioru), za pomocą adrenaliny, mimo stosowanego przez nią metoprololu oraz lisinoprilu. Próbka kawioru hamowała wiązanie z IgE już w stężeniu 0,01 mg/ml [27]. Do niedawna opisywano istnienie tylko jednego alergenu żółtka jaja – a liwetyny Gal d 5. Opublikowano pracę, w której bliżej określono drugi alergen żółtka – Gal d 6.

Zbadano w tym celu 27 pacjentów z uczuleniem na jajka. U 18% badanych (5/27) za pomocą m.in. SDS-PAGE wykryto alergen żółtka o masie 35 kDa. Ogrzewanie i inne próby redukcji nie zmieniały jego alergenności, ale trawienie w symulowanym soku żołądkowym zmniejszało zdolność wiązania IgE. N-terminalna sekwencja aminokwasów odpowiadała białku YPG42, czyli prekursorowi witelogeniny [28].

Reakcje krzyżowe witelogeniny ryb, roztoczy,
owadów

Alergeny roztoczy grupy 1, do których należą Der p 1, Der f 1 i Eur m 1, są proteazami cysteinowymi. Dużą zdolność wiązania IgE wykazują również alergeny grupy 3 (trypsyna) i 9 (proteaza serynowa o właściwościach
kolagenolitycznych), a także prawdopodobnie grupa Der p 11(paramiozyna) czy Der p14 (witelogenina) [29].

Ta sama witelogenina stanowi prekursor białek żółtka jaj (także kurzych) z funkcją apolipoforyny. Ostatnio poznano białko 200 kDa, z sekwencją zidentyfikowaną w ok. 40%, które należy do rodziny witelogenin i jest obecne u wszystkich zwierząt jajorodnych oraz stanowi pierwszą witelogeninę będącą komponentem jadu pszczoły czy osy [30].

Sal s alpha Actin

Jest to białko wiążące ATP. Transportery ABC (ATP-Binding Cassette Transporters) – rodzina białek posiadających kasetę wiążącą ATP. Energia uwalniana przez nie w wyniku hydrolizy ATP jest wykorzystywana do przemieszczenia różnego rodzaju substratów przez błonę lub do procesów niezwiązanych z transportem, takich jak translacja RNA i naprawa DNA. Białka te występują u wszystkich grup organizmów (od prekariontów do Homo sapiens) [31].

Sal s CK

Sal s CK jest to kinaza kreatyniny. Już dawno temu opisano 3 powiązane ze sobą kinazy kreatyniny karpia i ich geny. Sekwencja aminokwasów karpia Cyp c CK (od Cyprinus carpio) ujawniła homologię (około 85%) do izoenzymu CK ssaków [32].

Sal s NDK B

Kinaza ND B jest to homolog Sal s NDKB (Nucleotide Diphosphate Kinase) i jest kinazą B ND grenadiera. Białko to rozpoznano, jako alergen, w roku 2007. Jest typowe dla całej rodziny buławikowatych. Znaleziono je także u niektórych ryb akwariowych jak babki (Gillichthys mirabilis). Opisana kinaza służy do identyfikacji gatunkowej w technice jonowej selektywnej masowej spektrometrii [33].

Sal s Gelatin

Gelatin to kolagen I. W grupie 10 pacjentów z alergią na mięso ryby, 3 miało sIgE wobec żelatyny ryb. U dwu badanych stwierdzono jednoczesne reagowanie z żelatyną wołową i rybią. Zbadanie 15 osób z AZS i alergią na mięso ryb u 5 ujawniło sIgE dla żelatyny rybiej. Potwierdzono reaktywność krzyżową na żelatynę pomiędzy różnymi gatunkami ryb (m.in. tuńczyk, tilapia), lecz mało znaczącą pomiędzy żelatyną ryb i bydła czy innych ssaków [34].

Sal s Calcitonin

Kalcytonina łososiowa jest stosowana, jako lek w zaburzeniach gospodarki wapniowo-fosforanowej (osteoporoza, choroba Pageta itp.) Istnieje niewiele opisów alergii na ten hormon. Porcel i wsp., przedstawili przypadek 60- letniej kobiety z wieloma uprzednimi napadami nieżytu nosa, zapalenia spojówek i duszności. Prowokacja donosowa aerozol 150 UI (-) Domięśniowe podanie 25 UI preparat Miacalcic (+) z natychmiastową reakcją anafilaktyczną [35].

Objawy kliniczne alergii na ryby

Alergia na ryby często rozpoczyna się we wczesnym okresie życia [8]. Reakcje alergiczne na ryby lub owoce morza mogą występować w szerokim wachlarzu objawów klinicznych od łagodnej pokrzywki i zespołu alergii jamy ustnej po zagrażającą życiu anafilaksję [5]. W starannym opracowaniu Ciesielczyk-Kopacz i Rogali [3] podano, że u osób po spożyciu ryby mogą wystąpić objawy ze strony: a. przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, biegunki, bóle brzucha, świąd i obrzęk jamy ustnej); b. skóry (pokrzywki, obrzęk naczynioruchowy, świąd); c. układu oddechowego (duszność astmatyczna, ucisk w klatce piersiowej oraz nieżyt nosa i spojówek). Alergia na ryby może być również przyczyną wystąpienia wstrząsu anafilaktycznego [3].

Możliwość reakcji alergicznej na białka ryb nie jest związana tylko ze spożyciem mięsa ryb. W przypadku ryb reakcje nadwrażliwości występują również przy kontakcie chorego z aerozolem białek unoszącym się w powietrzu podczas smażenia lub gotowania, chociażby w specyficznym środowisku pracy w kuchni, wywołując natychmiastową reakcję bronchospastyczną [2]. Niektórzy reagują nawet na pył suszonych ryb lub parę przy gotowaniu. Opisuje się reakcje na zapach ryb [3].

Alergia na ryby może mieć trudniejszy do diagnozy mechanizm nie-IgE zależny i manifestować się klinicznie jako indukowany białkiem pokarmowym zespół zapalenia jelit (IBPZZJ ang. FPIES czyli Food protein-induced enterocolitis syndrome). Ostra postać IBPZZJ obejmuje wymioty, bladość powłok i cechy letargu pojawiające się po 1 do 4 godzinach od posiłku. Postać przewlekła to przedłużające się nudności i wymioty, biegunki, utrata wagi oraz zahamowanie wzrostu [36].

Diagnostyka i postępowanie

Rozpoznanie alergii na ryby wymaga starannego zebrania wywiadu, także rodzinnego w tym odnośnie alergenów krzyżowych, następnie wykonania PTS, oraz oznaczeń sIgE a w razie dalszych wątpliwości prowokacji doustnej [8]. Podstawowym narzędziem diagnostycznym są PTS (punktowe testy skórne). Istnieją jednak rozbieżności w ocenie znaczenia testów skórnych.

Wielu autorów uważa, że cechują się one małą czułością i swoistością. Dodatnie PTS bez towarzyszących objawów klinicznych stwierdzono u 65% osób atopowych. PTS pozostają więc niedostatecznie wiarygodnym narzędziem diagnostycznym alergii na ryby [3]. Około 50% osób z alergią reaguje na wszystkie gatunki ryb, pozostali tylko na jeden gatunek [11]. W opisanym przez Rymarczyk i wsp. przypadku kilkakrotna ekspozycja na mięso dwóch gatunków ryb i wywołane przez nią różne objawy alergii (obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka kontaktowa, pokrzywka uogólniona, duszność, kaszel) poparte wynikami oceniającymi obecność swoistych IgE przeciw alergenom ryb, pozwoliły na wykluczenie nieimmunologicznej przyczyny reakcji [19].

Oznaczania swoistych IgE stanowi czułą metodę w rozpoznawaniu alergii na ryby i dobrze koreluje z objawami klinicznymi.

Ostatnio coraz większą popularnością cieszą się panele multialergenowe, takie jak ISAAC (ponad 100 komponent alergenów) oraz FABER (240 komponent uczulających) czy ALEX (282 oznaczenia). Obecnie do komercyjnego oznaczania sIgE wobec ekstraktu alergenu łososia można użyć pojedynczego oznaczania sIgE lub oznaczyć ten alergen przy pomocy testów multiparametrowych, jak: FABER®, ALEX® czy na panelu Polycheck® Korea III Pokarmowy. Niestety wciąż nie jest możliwe oznaczenie molekuł łososia.

Podwójnie zaślepiona próba prowokacji pokarmem kontrolowana placebo stanowi złoty standard rozpoznawania alergii pokarmowej. Metoda ta jest bardzo czuła, chociaż w przypadku alergii na ryby rzadko wykonywana. Próba ekspozycji śluzówki jamy ustnej pokarmem w tym przypadku rybą może być przydatną metodą diagnostyczną [3].

Diagnostyka różnicowa

W diagnostyce różnicowej alergii na ryby należy rozważyć również nieimmunologiczne przyczyny reakcji wywołanych spożyciem mięsa ryb [3]. Należy pamiętać, że niektóre reakcje niepożądane, w tym histaminowe
zatrucie rybami (histamine fish poisoning – HFP), a także nietolerancja histaminy, mogą wyzwalać objawy kliniczne, które są łudząco podobne do alergii rzeczywiście zależnych od IgE i wymagają starannego różnicowania, w tym z alergią na pasożyty ryb (nicień Anisakis simplex) [5].

Wobec panującej mody na alergie, zapomina się niekiedy o obecności w mięsie ryb bakterii, wirusów oraz rozmaitych toksyn, takich jak: dioksyny, pestycydy chloroorganiczne, polichlorowane bifenyle wskaźnikowe,
metale toksyczne, w tym rtęć, związki cynoorganiczne, środki weterynaryjne, w tym antybiotyki [1].

Pochopne rozpoznanie alergii zamiast zatrucia pokarmowego skutkuje nadmiernie restrykcyjną dietą. Zidentyfikowanie powyższych czynników pozwala na spożywanie świeżych, wolnych od pasożytów ryb z czystych
ekologicznie akwenów bez większej obawy [9].

Postępowanie profilaktyczne

Aktualne dowody pokazują, że jedzenie ryb w dzieciństwie zmniejsza ryzyko wyprysku oraz ANN u dzieci, jednak spożywanie ryb przez matki w czasie ciąży nie ma wpływu na występowanie chorób atopowych u dziecka [4]. Przedurodzeniowa suplementacja n-3 LCPUFA nie zmniejsza częstości występowania chorób alergicznych w 6 roku życia. Okazało się jednak, że wpływa na rzadsze występowania alergii na roztocze D. farinae [37].

Stosowanie obróbki technologicznej może w istotny sposób wpływać na zmianę alergenności białek ryb. Białka ryb ze względu na stabilną strukturę zachowują swoją alergenność po hydrolizie pepsyną i stosowaniu obróbki termicznej (gotowanie i smażenie) [4].

Wykazano, że główny alergen smuklicy w wyniku ogrzewania w temperaturze 100°C przez 10 min tworzył dimeryczne agregaty, które będąc odporne na proces trawienia, były też bardziej alergenne niż ich forma nieprzetworzona. W wyniku działania ekstremalnych temperatur i ciśnienia podczas konserwowania tuńczyka i łososia aktywność wiązania IgE została zmniejszona od 100 do 200 razy w porównaniu do ryb poddanych gotowaniu [7].

Z kolei gotowanie na parze przy jednoczesnym zastosowaniu wysokiego ciśnienia, jest wymieniane jako najskuteczniejsza metoda przyspieszenia trawienia tropomiozyny w przewodzie pokarmowym [38]. Osoby cierpiące na immunologiczną nadwrażliwość pokarmową na białka ryb mogą tylko wówczas spożywać konserwy z łososia i tuńczyka.

Większość reakcji alergicznych na białka ryb jest wywołana przez parwalbuminę [7]. Zazwyczaj zalecamy choremu zdecydowane unikanie ryb, jednak PTS z różnymi gatunkami lub potrawami z ryb mogą wykryć postacie lepiej tolerowane [9].

Odczulanie w alergii na ryby

Swoista immunoterapia alergii pokarmowej (FAST-food allergy-specific immunotherapy) to projekt mający na celu stworzenie i rozwinięcie bezpiecznej oraz skutecznej metody podskórnego odczulania w alergii na ryby, za pomocą rekombinowanego preparatu hypoalergicznej parwalbuminy Cyp c 1.

W oparciu o badania 26 surowic pacjentów uczulonych na ryby, po uprzedniej podwójnie zaślepionej prowokacji pokarmowej, wykazano redukcję aktywności alergennej modyfikowanej Cyp c 1, od 10 do 5000 razy (średnio około 1000x), przy jednoczesnym zachowaniu immunogenności i zdolności do stymulowania ludzkich PBMCs [39]. Obecnie trwają wieloośrodkowe badania kliniczne w tym zakresie, co niesie nadzieję dla wielu pacjentów.

Piśmiennictwo:

1. http://www.poradnikzdrowie.pl/zywienie/co-jesz/ryby-ktore-gatunki-ryb-warto-spozywac_37206.html- dostęp wrzesień 2016
2. Hirahashi J, Kawahata K, Arita M et al. Immunomodulation with eicosapentaenoic acid supports the treatment of autoimmune small-vessel vasculitis. Sci Rep. 2014, 18;4:6406. doi: 10.1038
3. Ciesielska- Kopacz N, Rogala B. Alergia na ryby. Przegląd Alergologiczny 2005, 1, 27-29,
4. Zhang GQ, Liu B, Li J et al. Fish intake during pregnancy or infancy and allergic outcomes in children: a systematic review and meta-analysis. Pediatr Allergy Immunol. 2016 Sep 3. doi: 10.1111/pai.12648
5. Prester L. Seafood Allergy, Toxicity, and Intolerance: A Review. J Am Coll Nutr. 2016;35(3):271-83
6. Sharp MF, Lopata AL. Fish allergy: in review. Clin Rev Allergy Immunol. 2014, 46(3):258-71
7. Bucholska J, Darewicz M, Minkiewicz P i wsp. Nadwrażliwość pokarmowa białek ryb. Zeszyty Problemowe Postępów Nauk Rolniczych, 2015, 583,23–34
8. Thalayasingam M, Lee BW. Fish and shellfish allergy. Chem Immunol Allergy. 2015;101:152-61
9. Mourad AA, Bahna SL. Fish-allergic patients may be able to eat fish. Expert Rev Clin Immunol. 2015, 11(3):419-30
10. Rudzki E. Alergia pokarmowa Część II – Ryby. Postępy Dermatologii i Alergologii 2005; 22,4: 174–178
11. Rymarczyk B. Gluck J, Jóźwiak P, Rogala B. Częstość występowania i charakterystyka reakcji nadwrażliwości na pokarmy w populacji śląskiej–badanie ankietowe. Alergia Astma Immunologia 2009, 14 (4): 248-251
12. Marszałkowska J, Gutkowska J, Samoliński B. Częstość występowania dodatnich testów skórnych na alergeny pokarmowe w poradni specjalistycznej alergologicznej. Alergia Astma Immunologia 2007, 12 (3): 160- 164
13. Moonesinghe H, Mackenzie H, Venter C et al. Prevalence of fish and shellfish allergy: A systematic review. Ann Allergy Asthma Immunol. 2016;117(3):264-272
14. Allergome (http://www.allergome.org, dostęp wrzesień 2016)
15. Cianferoni A, Muraro A. Food-induced anaphylaxis. Immunol Allergy Clin North Am 2012; 32: 165-95
16. 16. Turner P, Ng I, Kemp A, Campbell D. Seafood allergy in children: a descriptive study. Ann. Allergy Asthma Immunol; 2011; 106: 494-501
17. Wopfner N, Dissertori O, Ferreira F. Calcium-Binding Proteins and Their Role in Allergic Diseases. Immunology and Allergy Clinics of North America. 27, 1, 2007, 29–44
18. Siucińska E. Neuroprzekaźnik hamujący w plastyczności kory mózgu, w: Kosmos. Problemy Nauk Biologicznych, 2005, 54,2–3, 195–212
19. Rymarczyk B, Gluck J, Rogala B. Alergia na mięso ryb – opis przypadku. Alergia Astma Immunologia 2014, 19 (1): 46-48
20. Swoboda I, Bugajska-Schretter A, Valenta R et al. Recombinant fish parvalbumins: Candidates for diagnosis and treatment of fish allergy Allergy 2002; 57: 94-96.
21. Wagner S, Breiteneder H, Simon - Nobbe B, et al. Hev b 9, an enolase and a new cross - reactive allergen from hevea latex and molds. Purification, characterization, cloning and expression. Eur J Biochem 2000; 267, 7006 - 14.
22. Tomm JM, van Do T, Jende C et al. Identification of new potential allergens from nile perch (Lates niloticus) and cod (Gadus morhua). J Investig Allergol Clin Immunol 2013; 23(3):159-167
23. Barre A. Mapping of IgE-binding epitopes on the major latex allergen Hev b 2 and the cross-reacting 1,3betaglucanase fruit allergens as a molecular basis for the latex-fruit syndrome. Mol Immunol. 2009;46(8-9):1595-604
24. Kuehn A, Hilger C, Lehners-Weber C et al. Identification of enolases and aldolases as important fish allergens in cod, salmon and tuna: component resolved diagnosis using parvalbumin and the new
    allergens. Clin Exp Allergy 2013, l;43(7): 811-22
25. Leung N.Y., Wai C.Y., Shu S., et al. Current immunological and molecular biological perspectives on seafood allergy: a comprehensive review. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2014, 46(3), 180-197.
26. Shinoda Y, Kyouda T, Tomita A, et al. The positivity of specific IgE to salmon roe and cod roe in outpatients. Rinsho Byori 2006; 54(1):17-21
27. Flais MJ, Kim SS, Harris KE et al. Salmon caviar-induced anaphylactic shock. Allergy Asthma Proc 2004; 25(4):233-236
28. Buczyłko K. Nie tylko alergeny: jajo kurze. Alergia, 2014, 3: 20-26
29. Cromwell 0. Jakość hodowli decyduje o jakości wyciągów alergenowych roztoczy kurzu domowego. Alergia. 2007, 1: 26-28
30. Blank S, Seismann H, McIntyre M, et al. Vitellogenins are new high molecular weight components and allergens (Api m 12 and Ves v 6) of Apis mellifera and Vespula vulgaris venom. PLoS ONE 2013; 8(4):e62009
31. Jones PM, George AM. The ABC transporter structure and mechanism: perspectives on recent research. Cell Mol Life Sci.2004, 61 (6), 682-99
32. Sun HW, Hui CF, Wu JL et al. Cloning, characterization, and expression in Escherichia coli of three creatine kinase muscle isoenzyme cDNAs from carp (Cyprinus carpio) striated muscle. J Biol Chem 1998; 273(50):33774-33780
33. Carrera M, Canas B, Pineiro C et al. De novo mass spectrometry sequencing and characterization of species-specific peptides from nucleoside diphosphate kinase B for the classification of commercial fish species belonging to the family Merlucciidae J Proteome Res 2007; 6(8):3070-3080
34. Sakaguchi M, Toda M, Ebihara T et al. IgE antibody to fish gelatin (type I collagen) in patients with fish allergy J Allergy Clin Immunol 2000; 106(3):579-584
35. Porcel SL, Cumplido JA, de la Hoz B et al. Anaphylaxis to calcitonin. Allergol Immunopathol (Madr) 2000; 28(4):243-245.
36. Leonard SA, Nowak-Węgrzyn A. Food Protein-Induced Enterocolitis Syndrome. Pediatr Clin North Am. 2015;62(6):1463-77
37. Best KP, Sullivan T, Palmer D et al. Prenatal fish oil supplementation and allergy: 6-year follow-up of a randomized controlled trial. Pediatrics. 2016 Jun;137(6). pii: e20154443
38. Kosti R.I, Triga M, Tsabouri S et al. Food allergen selective thermal processing regimens may change oral tolerance in infancy. Allergol Immunopathol.2013, 41 (6), 407-417.
39. Zuidmeer-Jongejan L, Huber H, Swoboda I et al. Development of a hypoallergenic recombinant parvalbumin for first-in-man subcutaneous immunotherapy of fish allergy. Int Arch Allergy Immunol. 2015;166(1):41-51
40. Power, T.D., Ivanciuc, O., Schein, C.H. and Braun, W. Assessment of 3D models for allergen research. Proteins 81(4), 545-554, 2013.
41. CAAM Digital Reporting System Professional (CDRS PRO) ze strony: www.caam-allergy.com [dostęp dnia 04.02.2019]